Zespół Patau – przyczyny, objawy; jak wykryć trisomię chromosomu 13?

Choroby genetyczne to grupa schorzeń związanych z nieprawidłowościami w budowie lub liczbie genów i chromosomów. Mogą być one dziedziczone, co oznacza, że wadliwy materiał genetyczny pochodzi od matki lub ojca i jest obecny we wszystkich komórkach. Zdarza się też, że zmiany w genach są nowe, losowe i niedziedziczne – mutacje powstają w komórkach rozrodczych lub na wczesnym etapie rozwoju zarodka. Choroby genetyczne często wykrywane są w okresie prenatalnym. Jedną z nich jest zespół Patau, czyli trisomia chromosomu 13.

Czym jest zespół Patau, jakie są przyczyny choroby i jak wygląda leczenie wad genetycznych? Czy możliwa jest szybka diagnostyka w ciąży? Przeczytaj artykuł przygotowany przez naszych ekspertów.

Co to jest zespół Patau?

Zespół Patau (Patau syndrome) jest ciężkim zespołem wad wrodzonych. Choroba jest zaliczana do trisomii, co oznacza, że w danej parze chromosomów obecny jest dodatkowy chromosom – w tym przypadku w 13. parze. Z tego powodu pojawiają się liczne nieprawidłowości dotyczące budowy i funkcjonowania narządów wewnętrznych oraz związane z nimi objawy. W zespole Pataua obecne są także zmiany w wyglądzie zewnętrznym (dysmorfia). Jest to jedna z trzech najczęściej występujących aberracji chromosomowych (czyli zmian struktury lub liczby chromosomów).

Dzieci z trisomią 13 mają charakterystyczny kariotyp, czyli kompletny zestaw chromosomów. W prawidłowych warunkach jest on złożony z:

• 22 par autosomów, czyli chromosomów takich samych dla obu płci;
• 1 pary allosomów, czyli chromosomów determinujących płeć (XX i XY).

Łącznie u człowieka powinno być 46 chromosomów. W przypadku zespołu Patau kariotyp przedstawia się następująco: 47,XX,+13 lub 47,XY,+13 (+13 oznacza, w której parze wystąpił dodatkowy chromosom). U dzieci z tą wadą ilość DNA zwiększa się o 3,6%. Dodatkowy chromosom pochodzi od matki lub ojca.

Historia choroby

Pierwsza wzmianka o zespole Patau pojawiła się już w 1656 roku. Duński lekarz, Rasmus Bartholin, zaobserwował i opisał objawy choroby. Jednak wówczas nie było możliwe ustalenie jej przyczyn oraz istoty.

Dopiero w 1960 roku udało się potwierdzić, że zespół Patau ma podłoże genetyczne. A dokładniej, że jest związany z obecnością dodatkowego chromosomu. Odkrycia tego dokonali Klaus Patau i Eeva Therman. Od nazwiska pierwszego z badaczy pochodzi nazwa choroby. Wyniki tych przełomowych badań zostały opublikowane na łamach czasopisma The Lancet.

W późniejszych latach nadal prowadzono liczne badania nad zespołem Pataua. Dzięki temu udało się dokładnie sklasyfikować objawy choroby, opracować metody diagnostyczne i modele opieki.

Jak często występuje zespół Patau?

Trisomia chromosomu 13 zajmuje trzecie miejsce pod względem częstości występowania wśród wszystkich trisomii autosomów. W zależności od źródła danych wadę stwierdza się u 1:8000–12000 lub 1:10000–20000 urodzonych dzieci. Jednak większość płodów obarczonych nieprawidłowościami tego typu ulega poronieniu. Tym samym badacze wskazują, że rzeczywista częstość występowania może być nawet 4-krotnie wyższa.

W 2013 roku na łamach czasopisma Prenatal Diagnosis została opublikowana analiza Tonks i współpracowników dotycząca występowania zespołu Patau w populacji. Przeanalizowano dane z lat 1995–2009, z których wynika, że żywe urodzenia dotyczyły 18,9% ciąż ze zdiagnozowaną prenatalnie trisomią 13.

Zespół Patau a drugie i kolejne dziecko

Ponieważ zespół Patau jest chorobą genetyczną, istotna jest kwestia, czy wada ta może powstać również u kolejnych dzieci danej pary. Wiadomo, że dodatkowy chromosom jest przekazywany dziecku przez jednego z rodziców. Jednak warto podkreślić, że trisomia 13 nie jest chorobą dziedziczną.

Owszem, dodatkowy chromosom w zespole Patau jest przekazywany przez rodzica, jednak nieprawidłowości obecne są jedynie w komórce rozrodczej. Pozostałe komórki ciała matki lub ojca są prawidłowe (chociaż może się zdarzyć, że rodzice są nosicielami innych mutacji genetycznych, które powodują wady wrodzone u dziecka).

W przypadku zespołu Pataua mutacja powstaje de novo, czyli w czasie poczęcia, na etapie podziałów komórkowych. Nieprawidłowości są obecne od momentu połączenia się komórki jajowej z plemnikiem. Natomiast przed zapłodnieniem nie można przewidzieć, że do tego dojdzie.

Oznacza to, że trisomia chromosomu 13 nie musi wystąpić u drugiego i kolejnego dziecka danej pary. Ryzyko takie zostało oszacowane na około 1%.

Ryzyko wystąpienia zespołu Patau dotyczy sytuacji, w której rodzic jest nosicielem tzw. zrównoważonej translokacji Robertsonowskiej obejmującej chromosom pary 13. Charakteryzuje się ona tym, że fragmenty dwóch różnych chromosomów odrywają się i zamieniają ze sobą miejscami. Mama lub tata dziecka są zdrowi i nie występują u nich żadne objawy chorobowe. Nieprawidłowości ujawniają się, dopiero, gdy ich materiał genetyczny zaczyna się dzielić po zapłodnieniu. W przypadku nosicieli zrównoważonej translokacji Robertsonowskiej istnieje ryzyko, że w kolejnej ciąży również wystąpi zespół Patau – jednak jest też szansa na zdrowe dziecko.

Osoby, u których w poprzedniej ciąży wystąpił zespół Patau, mogą wykonać badanie kariotypu, jeżeli planują kolejne potomstwo. Pozwala ono stwierdzić obecność translokacji. Do analizy DNA potrzebna jest niewielka próbka krwi kobiety i mężczyzny.

Przyczyny zespołu Patau

Przyczyną zespołu Patau jest obecność dodatkowego, 13 chromosomu. Pojawia się on w kariotypie na skutek błędnego podziału komórek płciowych rodziców dziecka.

Przy trisomii chromosomu 13 do nieprawidłowości genetycznych może dojść w trzech mechanizmach:

Trisomia prosta – dodatkowy chromosom jest obecny we wszystkich komórkach organizmu dziecka. Błąd powstaje podczas podziałów mejotycznych.

Mozaicyzm – dodatkowy chromosom nie jest obecny we wszystkich komórkach organizmu. Oznacza to, że niektóre z nich mają prawidłowy materiał genetyczny. Taka sytuacja dotyczy zaledwie kilku procent przypadków.

Niezrównoważona translokacja Robertsonowska – dodatkowa kopia chromosomu 13 jest przyłączona do przypadkowej pary chromosomów.

Nie udało ustalić się dokładnej przyczyny pojawienia się dodatkowego chromosomu 13. Wielu badaczy jest zgodnych, że istotnym czynnikiem ryzyka jest wiek matki – powyżej 35 lat. Im jest ona starsza, tym ryzyko znacznie wzrasta – nawet kilkunastokrotnie. Warto zaznaczyć, że to właśnie od kobiety najczęściej pochodzi nadliczbowy chromosom.

Dodatkowy chromosom w 13. parze zaburza rozwój zarodka. Zostaje zakłócony proces formowania się wszystkich struktur organizmu. Z tego powodu nie jest on w stanie funkcjonować prawidłowo. Nadliczbowy chromosom jest przyczyną różnego rodzaju defektów.

Zespół Patau – objawy choroby

Choroba Patau obejmuje szereg różnych objawów i wad rozwojowych. Dotyczą one zarówno poszczególnych układów i narządów wewnętrznych, jak i wyglądu zewnętrznego. Nie wszystkie symptomy muszą być obecne u każdego dziecka z trisomią chromosomu 13. Inny jest też stopień ich nasilenia. Wiele zależy od tego, w jakim mechanizmie doszło do nieprawidłowości genetycznych. Najczęściej jednak wady są liczne i ciężkie.

Objawy zespołu Patau, które obserwuje się u zdecydowanej większości chorych to:

●      Rozszczep wargi i podniebienia

Jest to wada związana z nieprawidłowym rozwojem twarzoczaszki. Rozwija się, gdy struktury formujące wargi i podniebienie nie ulegną połączeniu. Wówczas powstaje szczelina, która łączy jamę ustną z jamą nosową. Jest ona widoczna również na zewnątrz i może sięgać aż do nosa. Z powodu rozszczepu wargi i podniebienia dzieci mają problem z przyjmowaniem pokarmów.

●      Małoocze lub bezocze

Małoocze to sytuacja, w której gałka oczna nie osiąga prawidłowych rozmiarów. Wada ta może dotyczyć tylko jednego oka lub obu oczu jednocześnie. Natomiast bezocze oznacza, że gałka oczna nie rozwinęła się w ogóle w życiu płodowym. Często brakuje też nerwu wzrokowego. Zdarza się jednak, że jest on obecny (tzw. bezocze rzekome), a w worku spojówkowym obecny jest zawiązek gałki ocznej – ale nie pełni on żadnej funkcji.

●      Palce nadliczbowe (polidaktylia)

U dzieci z zespołem Pataua stwierdza się obecność dodatkowych palców u rąk lub stóp.

Pozostałe możliwe objawy zespołu Patau dotyczące wyglądu zewnętrznego to:

• Małogłowie – wymiary czaszki są nienaturalnie małe. Wada wiąże się także ze zmniejszoną masą mózgu.
• Hipoteloryzm – sytuacja, w której oczy są osadzone zbyt blisko siebie. Wada wynika z nieprawidłowego rozwoju kości czaszki lub mózgu.
• Cyklopia – stan, w którym dochodzi do połączenia się dwóch oczodołów. W efekcie wykształca się tylko jedna gałka oczna – zwykle umiejscowiona pośrodku twarzy.
• Aplazja skóry głowy – oznacza ubytek skalpu, czyli brak skóry na głowie.
• Atrezja tylnych nozdrzy – niedrożność otworów wewnętrznych nosa. W większości przypadków są one pokryte zrośnięciem kostnym. Wada może występować jednostronnie lub obustronnie.
• Charakterystyczne cechy twarzy – niedorozwinięta żuchwę, wydatny nos, zniekształcone czoło oraz nisko osadzone małżowiny uszne.
• Niska masa urodzeniowa – gdy masa ciała noworodka wynosi 1,5-2,5 kg.
• Ektrodaktylia – wada kończyn charakteryzująca się częściowym (a niekiedy całkowitym) brakiem palców stóp lub dłoni.
• Wady kręgosłupa – u dzieci z zespołem Patau stwierdza się wrodzone wady kręgosłupa – kifozę, skoliozę.

Zespół Patau to nie tylko charakterystyczny wygląd dziecka. To również szereg zaburzeń w funkcjonowaniu narządów wewnętrznych. Obejmują one układ krążenia, układ nerwowy, układ moczowo-płciowy, układ pokarmowy oraz narządy zmysłów. Dlatego u chorych dochodzą jeszcze dodatkowe objawy. Są to m.in.:

• Holoprozencefalia – wada, w której nie doszło do podziału przodomózgowia. Wiąże się z tym szereg zaburzeń – m.in. brak rozróżnienia mózgu na półkule, wady narządu wzroku, wady twarzoczaszki.
• Wady cewy nerwowej – wrodzone wady układu nerwowego spowodowane nieprawidłowym zamknięciem się cewy nerwowej (struktury będącej prekursorem układu nerwowego) w pierwszych 4. tygodniach ciąży. Zalicza się do nich rozszczep kręgosłupa, bezmózgowie, bezczaszkowie, przepuklinę mózgu.
• Tetralogia Fallota – zespół czterech wad w budowie anatomicznej serca. Obejmuje: przesunięcie aorty, ubytek w przegrodzie międzykomorowej, zwężenie pnia płucnego i przerost prawej komory serca. Zaburzenie prowadzi do spadku utlenowania krwi i w rezultacie sinicy.
• Dekstrokardia – umiejscowienie serca z prawej strony klatki piersiowej.
• Coloboma – rozszczep różnych struktur anatomicznych oka (powieki, tęczówki, siatkówki, soczewki, nerwu wzrokowego), które powodują zaburzenia widzenia lub ślepotę.
• Wielotorbielowatość nerek – w nerkach występują liczne torbiele, które mogą prowadzić do niewydolności tego narządu.
• Choroba Hirschsprunga -zaburzenia unerwienia jelita, które prowadzą do niedrożności przewodu pokarmowego. Choroba objawia się zaparciami, wzdęciami, wymiotami i stanami zapalnymi.
• Wady narządów rodnych – u dzieci z zespołem Patau obserwuje się różnego rodzaju wady narządów rodnych. U dziewczynek są to nieprawidłowości w budowie macicy. U chłopców stwierdza się m.in. wnętrostwo (jądra umieszczone są w pachwinie lub jamie brzusznej zamiast w mosznie) lub spodziectwo (cewka moczowa jest umiejscowiona na dolnej powierzchni prącia).

W zespole Patau mogą być obecne niedosłuch lub głuchota, hipotonia mięśniowa (obniżenie napięcia mięśniowego), napady drgawkowe i przykurcze stawów. Stwierdzana jest ciężka niepełnosprawność intelektualna. Rozwój dziecka jest znacznie opóźniony i nieprawidłowy. Nie jest ono w stanie samodzielnie funkcjonować: pobierać pokarmu, poruszać się, komunikować z otoczeniem. Przypadki, w których nastąpił chociażby minimalny rozwój są nieliczne.

Rozpoznanie i leczenie trisomii chromosomu 13

Rozpoznanie zespołu Patau w większości ma miejsce już w czasie ciąży. Objawy sugerujące obecność wady mogą zostać zaobserwowane w badaniu USG. Jednak postawienie pewnej diagnozy jest możliwe tylko dzięki badaniu genetycznemu.

Jak wykryć zespół Patau?

Zespół Patau można wykryć dzięki badaniom prenatalnym. Każdej kobiecie zalecane jest wykonanie nieinwazyjnych testów, które są bezpieczne zarówno dla niej, jak i jej dziecka. Materiałem do badań jest niewielka próbka krwi żylnej matki, z której następnie izoluje się materiał genetyczny płodu.

Ryzyko zespołu Patau można wykryć testem PAPP-A, który wykonuje się między 11. a 14. tygodniem ciąży. Ocenia się w nim stężenie wolnej podjednostki β-hCG, stężenie białka A oraz przezierność karkową. Jednak zdecydowanie wyższą skuteczność mają nowoczesne nieinwazyjne badania prenatalne, do których zaliczamy:

• Test VERAGene – badanie prenatalne, w którym analizie poddawana jest próbka krwi ciężarnej oraz wymaz z policzka ojca. Dzięki temu możliwe jest porównanie materiałów genetycznych rodziców i dziecka. Pozwala wykryć nie tylko trisomie, ale także mikrodelecje i choroby jednogenowe (np. mukowiscydozę). Test VeraGene można wykonać już w 10. tygodniu ciąży.
  
• Test VERACITY Premium – jedno z najnowocześniejszych badań prenatalnych. Polega ono na analizie materiału genetycznego płodu pozyskanego z krwi matki w celu wykrycia trisomii, aneuploidii i mikrodelecji. Można wykonać je już na wczesnym etapie ciąży – od 10. tygodnia. VeraCity Premium charakteryzuje się skutecznością powyżej 99%.

Leczenie zespołu Patau

Zespół Patau jest wadą, której nie można wyleczyć. Podejmowane jest leczenie objawowe, które łagodzi objawy, a tym samym poprawia jakość życia chorego. Opieka medyczna jest planowana indywidualnie.

Dzieci z zespołem Patau mogą wymagać przeprowadzenia operacji serca, intubacji lub tracheostomii (ze względu na wady twarzoczaszki), umieszczenia zgłębnika (ze względu na rozszczep wargi i podniebienia), mechanicznej wentylacji, rehabilitacji, aparatu słuchowego, specjalnej diety oraz farmakoterapii w celu zapobiegania napadom drgawkowym.

Znaczenie ma także paliatywne leczenie zespołu Patau. Są to działania, które zapobiegają cierpieniu w chorobie nieuleczalnej i zagrażającej życiu oraz zapewniają godne warunki umierania. Obejmują one nie tylko osobę chorą, ale także jej bliskich. Dlatego personel medyczny dba o to, aby m.in. zaspokoić potrzebę odżywiania noworodka, zapewnić mu kontakt „skóra do skóry” i możliwość nawiązania więzi z rodzicami. Do opieki zalicza się także podanie leków przeciwbólowych, monitorowanie czynności życiowych oraz zapewnienie prywatności.

Zespół Patau – rokowania

Rokowania w zespole Patau nie są korzystne. Część dzieci umiera jeszcze w czasie ciąży. Te, które rodzą się żywe, zwykle przeżywają kilka dni. Trisomia 13 wiąże się z dużą śmiertelnością noworodków i niemowląt.

Ile żyją dzieci z zespołem Patau?

W 2003 roku na łamach czasopisma Pediatrics opublikowano analizę przypadków (Rasmussen i wsp.), z której wynika, że mediana przeżycia dla dzieci z zespołem Patau wynosi 7–10 dni. W tej samej publikacji stwierdzono, że 1. rok przeżyło zaledwie 5,6% chorych. Jest to zgodne z innymi badaniami prowadzonymi w tym kierunku.

Jednocześnie w literaturze nie brakuje opisów przypadków, w których dzieci z zespołem Patau żyją dłużej. Są one jednak bardzo nieliczne i rzadkie. W 1993 roku na łamach czasopisma Clinical Genetics pojawił się opis przypadku 11-letniej dziewczynki z trisomią 13. Długie przeżycie wynika najprawdopodobniej z braku wad układu nerwowego. Natomiast w retrospektywnym badaniu opublikowanym w 2012 roku w Cell Biochemistry and Biophysics (Tsukada i wsp.) mediana przeżycia chorych na zespół Patau leczonych intensywnie wyniosła 733 dni.

Zespół Patau jest chorobą genetyczną, którą można wykryć już w okresie prenatalnym. Nowoczesna diagnostyka opiera się na genetycznych testach nowej generacji: VERAGene i VERACITY Premium. Są one nieinwazyjne i w pełni bezpieczne dla matki i dziecka.

Źródła:

• K. Tsukada i in., Better Prognosis in Newborns with Trisomy 13 Who Received Intensive Treatments: A Retrospective Study of 16 Patients (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3372784/ – dostęp 22.09.2022);
• B. Zoll i in., Trisomy 13 (Patau syndrome) with an 11-year survival (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8462196/ – dostęp 22.09.2022);
• S. A. Rasmussen i in., Population-based analyses of mortality in trisomy 13 and trisomy 18 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12671111/ – dostęp 22.09.2022);
• R. E. Meyer i in., Survival of Children with Trisomy 13 and Trisomy 18: A Multi-State Population-Based Study (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4898882/ – dostęp 22.09.2022);
• B. D. Radosz, A. Łozińska-Czerniak, Opieka paliatywna nad noworodkiem z zespołem Patau z uwzględnieniem zasad pielęgnacji – studium przypadku, „Medycyna Paliatywna” 2022, nr 14, s. 48-54;
• G. M. Williams, R. Brady, Patau Syndrome (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538347/ – dostęp 22.09.2022);