genetyka choroby
choroby genetyczne rodzaje
genetyka choroby

Dla pacjentów

Czas czytania: 10 min

Zespół Wolfa-Hirschhorna (WHS) – objawy, diagnostyka i leczenie choroby genetycznej

Wadami genetycznymi nazywamy grupę chorób, które spowodowane są mutacjami w obrębie jednego lub wielu genów. Wpływają one nie tylko na wygląd zewnętrzny, ale także na występowanie wielu nieprawidłowości w budowie i funkcjach organów. Część wad genetycznych powstaje od nowa, bez względu na to, czy rodzice również chorują, czy nie, natomiast inne mogą być dziedziczone.

Jedną z wad genetycznych, która może zarówno powstawać od nowa, jak i być dziedziczona jest zespół Wolfa-Hirschhorna. Czym się charakteryzuje, jakie są jej objawy, przyczyny oraz jak przebiega leczenie? Jak wykryć zespół Wolfa-Hirschhorna? Przeczytaj artykuł przygotowany przez naszych ekspertów.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM

Czym jest zespół Wolfa-Hirschhorna?

Zespół Wolfa-Hirschhorna to wada genetyczna spowodowana mikrodelecją krótkiego ramienia czwartego chromosomu. Stopień zaawansowania delecji może być różny, dlatego też objawy oraz ich liczebność w konkretnych przypadkach mogą się od siebie różnić.

Najbardziej charakterystyczne dla zespołu Wolfa-Hirschhorna są:

Historia choroby

Pierwszy opis zespołu Wolfa-Hirschhorna pochodzi z 1961 roku i został dokonany przez amerykańskiego pediatrę, genetyka i cytogenetyka, Kurta Hirschohrna. W latach 70. o syndromie tym zaczęto mówić w środowisku medycznym coraz częściej, dzięki publikacjom niemieckiego genetyka Ulricha Wolfa oraz jego współpracowników, między innymi doktora Coopera. Większość artykułów na ten temat ukazała się na łamach niemieckiego czasopisma naukowego „Humangenetik”.

Największe postępy w diagnostyce i zrozumieniu zespołu Wolfa-Hirschhorna przyniósł rok 1970, kiedy na podstawie 4 Pacjentów o podobnych objawach, zauważono nieprawidłowości budowy czwartego chromosomu, wyjaśniając tym samym bezpośrednią przyczynę tej wady wrodzonej.

Jak często występuje zespół Wolfa-Hirschhorna?

Opisywany zespół wad genetycznych jest dość rzadki, gdyż występuje około 1 na 20 000-50 000 urodzeń. Choć dotyczy on zarówno chłopców, jak i dziewczynek, to średnio dwie trzecie przypadków jego występowania obserwuje się u płci żeńskiej. Nie jest to oczywiste, gdyż zespół Wolfa-Hirschhorna nie dotyczy chromosomów płciowych. Zjawisko to nie doczekało się do tej pory wiarygodnego opracowania i wyjaśnienia.

Dziedziczenie choroby

Zespół Wolfa jest chorobą, która może być dziedziczona, choć około 85-90% przypadków występowania nie jest związanych z dziedziczeniem. Oznacza to, że aberracja, która zachodzi w krótkim ramieniu chromosomu jest nowa i ma charakter przypadkowy. Do takiego zdarzenia może dojść zarówno na etapie wczesnego życia płodowego, jak również już na etapie dojrzewania komórek rozrodczych. Wówczas może pojawić się w przypadku rodziców, u których nie występuje zespół Wolfa-Hirschhorna. Najczęściej wiąże się ono z wystąpieniem pierścienia chromosomu, czyli tzw. delecją dystalną, polegającą na tym, że ramiona chromosomu łączą się, tworząc charakterystyczny pierścień. Powoduje to zwykle braki materiału genetycznego, które są bezpośrednią przyczyną wystąpienia zespołu Wolfa-Hirschhorna.

choroba genetyczna

Zespół Wolfa jest chorobą, która może być dziedziczona, choć około 85-90% przypadków występowania nie jest związanych z dziedziczeniem. Oznacza to, że aberracja, która zachodzi w krótkim ramieniu chromosomu jest nowa i ma charakter przypadkowy. Do takiego zdarzenia może dojść zarówno na etapie wczesnego życia płodowego, jak również już na etapie dojrzewania komórek rozrodczych. Wówczas może pojawić się w przypadku rodziców, u których nie występuje zespół Wolfa-Hirschhorna. Najczęściej wiąże się ono z wystąpieniem pierścienia chromosomu, czyli tzw. delecją dystalną, polegającą na tym, że ramiona chromosomu łączą się, tworząc charakterystyczny pierścień. Powoduje to zwykle braki materiału genetycznego, które są bezpośrednią przyczyną wystąpienia zespołu Wolfa-Hirschhorna.

Niewielki procent przypadków wystąpienia choroby związana jest z dziedziczeniem wywołanym translokacją zrównoważoną. Wówczas część materiału genetycznego, dokładniej odcinek 4p, nie ulega przekształceniu, ale zmienia swoje położenie w genomie. W wyniku takiej translokacji nie pojawiają się objawy związane z tą wadą genetyczną, jednak mogą powodować chorobę w kolejnym pokoleniu. Jeśli w trakcie podziału gamet do zygoty trafi część chromosomu rodzica, może dojść do translokacji niezrównoważonej. Oznacza to, że rodzice, w których genotypie pojawia się translokacja, mają większą szansę na spłodzenie dziecka z zespołem WHS niż reszta populacji.

Jeśli delecja pojawia się u pierwszego dziecka na nowo, wówczas szansa na urodzenie dziecka z tą samą wadą genetyczną jest porównywalna do ryzyka w reszcie populacji. Jeśli natomiast pierwsze dziecko urodzi się z delecją odziedziczoną po rodzicach, wówczas istnieje większa szansa, że kolejne dziecko również będzie obarczone tą wadą genetyczną. Dlatego tak ważne jest, by rodzice, szczególnie dzieci chorych, poddawali się wnikliwym testom genetycznym.

Zespół Wolfa-Hirschhorna – przyczyny

Przyczyną zespołu Wolfa-Hirschorna na poziomie genetycznym jest utrata materiału genetycznego pochodzącego z zakończenia krótkiego ramienia chromosomu 4. Ten rodzaj aberracji chromosomowej określa się jako delecję 4p-, gdzie „p” jest oznaczeniem krótkiego ramienia chromosomu. Taki brak może być związany z różnymi genami, a od tego, których konkretnie genów dotyczy, zależy stopień zaawansowania wady i towarzyszące jej objawy.

Do najczęściej wymienianych genów należą w tym przypadku:

Nie wszystkie z brakujących genów są dobrze rozpoznane przez specjalistów, jednak genetycy podkreślają, że mają one szczególne znaczenie zwłaszcza we wczesnym rozwoju dziecka. Gen WHSC1 jest najprawdopodobniej odpowiedzialny za dysmorfię twarzy oraz zachodzące opóźnienia w rozwoju motorycznym czy umysłowym. Brak genu MSX1 wiąże się ze zmianami w budowie jamy ustnej, w tym między innymi rozszczep wargi, podniebienia oraz języka. Utrata genu LETM1 prowadzi najczęściej do napadów drgawek, a DFNA1 do problemów ze słuchem.

Co ciekawe, do aberracji może dochodzić zarówno na etapie tworzenia się męskich i żeńskich komórek rozrodczych, jak również we wczesnym życiu płodowym dziecka. Specjaliści zauważyli, że w przypadku tego zespołu wielkość ubytku w chromosomie 4 ma raczej drugorzędne znaczenie, ponieważ każdej wielkości zmiana powoduje zespół Wolfa-Hirschhorna.

Oprócz zwykłego braku części chromosomu, możliwe są także inne warianty tej aberracji. W niektórych przypadkach dochodzi do translokacji fragmentu chromosomu, delecji interstycjalnej (czyli śródramiennej) lub wytworzenia się chromosomu pierścieniowego. Może się również zdarzyć sytuacja, w której aberracja występuje jedynie w części komórek, a nie we wszystkich. Mówimy wtedy o postaci mozaikowej tej wady genetycznej.

Zmiany na poziomie chromosomów mają zawsze charakter przypadkowy, co oznacza, że w żadnym stopniu nie można ich przewidzieć lub wyeliminować.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM

Objawy zespołu Wolfa-Hirschhorna

Do objawów zespołu Wolfa-Hirschhorna należy zaliczyć przede wszystkim specyficzny wygląd twarzy, a także małogłowie i różnego rodzaju opóźnienia rozwoju o zróżnicowanym nasileniu. Najczęściej noworodki mają małą masę urodzeniową i wolniej niż ich rówieśnicy przybierają na wadze. Oprócz tego mają rozmaite zaburzenia związane z motoryką, które powodują problemy z siadaniem lub chodzeniem.

Oprócz tego u wielu pacjentów obserwuje się nieprawidłową budowę kości i szkieletu, które powodują między innymi kifozę i skoliozę. Pojawia się również niedorozwój kości, na przykład udowej lub nadgarstka. Część pacjentów posiada dodatkowe pary żeber, a ich klatka piersiowa jest zazwyczaj wąska. Cechą widoczną już na zdjęciach USG wykonywanych w II i III trymestrze ciąży, jest stopa końsko-szpotawa.

U niektórych dzieci można zauważyć zmiany oraz braki w uzębieniu, a nawet rozszczep wargi lub podniebienia. Wielu pacjentów cierpi również na choroby skóry, wśród których warto wymienić skłonność do przesuszenia oraz pękające naczynka. Czasem zdarzają się przypadki chorób oczu (najczęściej wady tęczówki, siatkówki, źrenicy oraz zez rozbieżny), układu moczowo-płciowego i innych układów, a także nieprawidłowości w budowie i pracy serca lub mózgu. Do najczęstszych problemów z sercem należą przewód tętniczy Botalla, niedomykalność zastawek serca, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej. Wady serca występują aż w połowie przypadków zespołu Wolfa-Hirschhorna. Na szczęście wiele z wad genetycznych towarzyszących chorobie możliwa jest do wyleczenia operacyjnego.

Wady wrodzone związane z układem oddechowym to między innymi nieprawidłowości w budowie płuc, na przykład ich niedorozwój lub występowanie dodatkowych płatów, a także przepuklina przeponowa, która może prowadzić do poważnych problemów z oddychaniem, a nawet konieczności wspomagania oddechu osoby chorej. Wśród anomalii układu moczowo-płciowego wymienia się przede wszystkim niedorozwój lub brak nerek, większą liczbę moczowodów oraz nieprawidłowy rozwój narządów płciowych, zarówno u dziewczynek, jak i chłopców. U tych ostatnich może pojawić się wnętrostwo polegające na usytuowaniu jąder w jamie brzusznej lub w pachwinie, a także spodziectwo, w którym cewka moczowa znajduje się na brzusznej stronie prącia.

Wielu pacjentów cierpi na hipotonię, czyli obniżenie napięcia mięśniowego. Szczególnie w młodszym wieku mogą pojawiać się napady drgawek, które w starszym zdarzają się coraz rzadziej. Najczęściej do częściowych napadów padaczkowych, czyli bez zaburzeń świadomości, dochodzi pomiędzy 1 a 36 miesiącem życia dziecka. U niektórych obserwuje się napady toniczno-kloniczne, w których na początku napadu następuje utrata świadomości, ale ognisko padaczkowe nie jest określone. Pomiędzy 1 a 6 rokiem życia mogą również występować mioklonie czyli zrywanie mięśniowe, które dotyczy najczęściej powiek, górnej wargi oraz brwi.

Mniejsza część pacjentów wykazuje problemy z węchem, słuchem, a także innymi zmysłami. U dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna występuje niepełnosprawność intelektualna, jednak jej stopień oscyluje pomiędzy niepełnosprawnością lekką a ciężką. Często pojawiają się również problemy z mówieniem, choć dzieci z tą wadą genetyczną są chętne do komunikowania się i wykazują zdolności społeczne.

Wygląd dziecka z WHS

Do widocznych symptomów WHS należy zaliczyć dysmorfię twarzy objawiającą się hiperteloryzmem ocznym, czyli szeroko rozstawionymi, lekko wyłupiastymi oczami, najczęściej skośnymi, zmarszczką nakątną, płaskim i szerokim mostkiem nosa oraz wysokim czołem. U dzieci z tą wadą genetyczną obserwuje się tzw. usta ryby, charakteryzujące się krótszą wargą górną. Nos jest zwykle haczykowaty, występuje krótsza rynienka podnosowa, a uszy są nisko osadzone i odznaczają się dużymi małżowinami. Żuchwa jest mała (występuje hipoplazja), a także może pojawić się rozszczep podniebienia, wargi lub języka. U wielu pacjentów linia włosów jest przesunięta. Zmiany w wyglądzie twarzy widoczne są zaraz po urodzeniu, jednak z czasem mogą się one pogłębić i być jeszcze bardziej widoczne.

Badania genetyczne w diagnostyce zespołu Wolfa-Hirschhorna 

Rozpoznanie zespołu Wolfa-Hirschhorna najczęściej ma miejsce już po narodzinach dziecka i jest ono związane z występowaniem charakterystycznych cech, widocznych gołym okiem, choć do ostatecznej diagnozy mogą doprowadzić badania cytologiczne. Podejrzenie zmiany genetycznej najczęściej związane jest z charakterystyczną dysmorfią twarzy. Stwierdzenie takich zmian jest wskazaniem badania przez specjalistów, między innymi kardiologa, laryngologa, neurologa, a także okulistę. Oprócz badań genetycznych w ostatecznej diagnozie korzysta się także z badań obrazowych, takich jak USG, MRI, RTG oraz TK. Nie mają one na celu wykrycia zmiany w chromosomach, ale ustalenie, jakie wady w budowie i funkcji poszczególnych organów wymagają leczenia i specjalistycznej obserwacji.

Warto jednak podkreślić, że możliwe jest wykrycie zespołu WHS już na etapie życia płodowego dziecka. Do podstawowych badań prenatalnych należy między innymi USG wykonywane u kobiet w ciąży. O ile jednak można w obrazie USG zobaczyć niektóre nieprawidłowości związane z budową ciała mogące wskazywać na ten zespół zmian wrodzonych, o tyle nie da się na tej podstawie postawić ostatecznej diagnozy. Można to zrobić jedynie na podstawie prawidłowo wykonanych badań genetycznych. Jeszcze do niedawna takie badania wykonywano jedynie w szczególnych przypadkach, kiedy istniało ryzyko, że dziecko może urodzić się z wadą genetyczną, ponieważ były to zwykle badania inwazyjne, mogące zaszkodzić zarówno dziecku, jak i matce.

Na szczęście dziś sytuacja ta wygląda znaczenie lepiej, ponieważ dostępne są badania genetyczne, które można przeprowadzić zupełnie bezinwazyjne i w dodatku już we wczesnym etapie życia płodowego – VERAgene oraz VERACITY PREMIUM opierające się na zwykłym pobraniu krwi od matki lub także materiału genetycznego od ojca. W porównaniu do wielu innych badań, są one całkowicie bezpieczne i dają możliwość stwierdzenia wady już na wczesnym etapie ciąży. Jest to możliwe dzięki wolnemu DNA uwalnianemu przez łożysko, które podczas ciąży krąży w krwi matki.

badania prenatalne warszawa
KUP BADANIE VERACITY PREMIUM

Leczenie zespołu Wolfa-Hirschhorna 

Leczenie zespołu WHS nie jest proste z uwagi na różnorodność wad rozwojowych, które się z nim wiążą. Dodatkowo każdy przypadek jest nieco inny, dlatego terapię należy ściśle dostosować do symptomów towarzyszących chorobie, bowiem leczenie ma charakter objawowy i zachowawczy. Pacjent powinien przejść szczegółowe konsultacje kardiologiczne, neurologiczne, laryngologiczne, ortopedyczne i wiele innych. W wielu przypadkach już na początku życia dziecka konieczne będzie przeprowadzenie operacji mających na celu usunięcie niektórych wad wrodzonych lub przynajmniej ułatwienie życia pacjenta.

Pacjenci z tym zespołem wad rozwojowych zwykle wymagają także bardzo rozległej terapii i ćwiczeń. Mowa tu między innymi o rehabilitacji oddechowej, ponieważ u dzieci często występują infekcje górnych dróg oddechowych. Ze względu na częste problemy z odżywianiem, konieczne może być wdrożenie specjalnej diety, a w szczególnych przypadkach zastosowanie do karmienia rurki ustno-gardłowej. W przypadku występowania refluksu, konieczne może być leczenie operacyjne poprzez fundoplikację metodą Nissena. W obrębie układu pokarmowego korekcji chirurgicznej może wymagać przepuklina przeponowa, brak pęcherzyka żółciowego, zrośnięcie odbytu lub dodatkowa śledziona.

Zwykle dzieci także powinny pozostawać pod regularną obserwacją okulistyczną, z uwagi na występowanie u nich zeza, zaćmy lub jaskry, podobnie jak pod opieką dentystyczną ze względu na częste wady zgryzu, braki w uzębieniu i trudności z zachowaniem higieny jamy ustnej. Ważne jest także odpowiednio wczesne wykrycie wad słuchu, które są zwykle spowodowane nieprawidłowościami w budowie narządów słuchu, a także często występującymi zapaleniami ucha środkowego.

W wielu przypadkach oprócz leczenia operacyjnego czy korekty chirurgicznej konieczne może być zastosowanie antybiotykoterapii. Bardzo częstym problemem u dzieci z tym zespołem wad genetycznych jest również niedobór immunoglobulin typu IgG2 oraz IgA. Taka sytuacja powoduje między innymi większe ryzyko różnego rodzaju infekcji. W takim przypadku lekarze mogą wdrożyć antybiotykoterapię lub wlewy z immunoglobulin.

Niezbędne jest również wdrożenie terapii neurologicznej z uwagi na często pojawiające się u dzieci napady drgawkowe. Ponieważ aż w 80% przypadków zanikają one w okresie od 2 do 13 lat, nie jest konieczne kontynuowanie ich leczenia po tym czasie. Terapia przeciwdrgawkowa opiera się przede wszystkim na podawaniu leków przeciwdrgawkowych, które obejmują diazepam, fenytoinę oraz kwas walproinowy.

Duże znaczenie ma również rehabilitacja związana z częstymi wadami układu mięśniowo-szkieletowego. Ważne jest jak najszybsze jej wdrożenie, ponieważ dzięki niemu uzyskać można najbardziej pożądane efekty. Konieczne jest prowadzenie rehabilitacji systematycznie i przez cały okres życia pacjenta. W szczególnych przypadkach interwencja już od pierwszych dni życia dziecka i kontynuowanie odpowiednio dobranej terapii może doprowadzić do osiągnięcia przez pacjenta wieku dorosłego. Do najczęściej stosowanych metod rehabilitacji w tym przypadku należą hipoterapia, hydroterapia oraz rehabilitacja fizyczna.

Czy chorobę można wyleczyć?

Ponieważ zespół Wolfa-Hirschhorna jest wadą genetyczną, która zachodzi w chromosomach, a więc na poziomie DNA, jego całkowite wyleczenie nie jest możliwe. Opiera się ono jedynie na niwelowaniu niektórych wad rozwojowych i umożliwieniu pacjentom jak najlepszego funkcjonowania. Niestety często u dzieci z tym syndromem wady są na tyle poważne i rozległe, że medycyna pozostaje bezradna. Według badań niemieckich naukowców aż co trzecie dziecko z zespołem WHS nie dożywa drugiego roku życia. Jest to zatem wada genetyczna o bardzo wysokiej śmiertelności, choć medycyna zna także przypadki pacjentów, którym udało się dożyć 30. roku życia.

Metody terapii osób z WHS

Osoby z zespołem WHS wymagają regularnej i odpowiednio dobranej terapii. Jednym z jej ważniejszych punktów jest rehabilitacja, przede wszystkim fizyczna, ale nie tylko. Dzieci z tą wadą genetyczną mają duże problemy motoryczne, a większość z nich nie może się samodzielnie poruszać. Z tego powodu już od najmłodszych lat konieczne jest wdrożenie rehabilitacji mającej na celu pomoc dziecku w wykonywaniu codziennych czynności.

Bardzo wiele dzieci wykazuje problemy z mową, dlatego niezbędna jest także terapia logopedyczna. Im szybciej zostanie ona wdrożona, tym większa szansa, że pacjent zacznie komunikować się z otoczeniem werbalnie. W rozwoju dzieci bardzo pomaga także terapia zajęciowa, która może opierać się na różnych metodach pracy z pacjentem, ucząc go wielu czynności poprzez zabawę, a także bardziej integrując z otoczeniem i rówieśnikami.

Ważnym elementem terapii osób z zespołem Wolfa-Hirschhorna jest specjalistyczna pomoc psychologiczna. Wspomaga ona pacjentów w jak najlepszym rozwoju emocjonalnym, a także stanowi wsparcie dla rodziców dzieci chorych. U każdego dziecka, choć w różnym stopniu, występuje niepełnosprawność intelektualna, która także wymaga specjalistycznych ćwiczeń i terapii umożliwiającej dzieciom nauczenie się podstawowych życiowych czynności. W niektórych przypadkach dzieci udaje się nauczyć wielu czynności, takich jak jedzenie czy ubieranie, ale niemalże zawsze wymaga to dużego wysiłku zarówno ze strony specjalistów jak i dzieci. Czasem nawet wieloletnia terapia może nie przynieść pożądanych skutków, choć zwykle pacjenci tacy wykazują postępy, ale są one znacznie spowolnione.

Niektóre dzieci z zespołem WHS cierpią na tzw. stereotypie, czyli występują u nich specyficzne, powtarzające się zachowania, takie jak potrząsanie głową, klepanie się po piersiach lub klaskanie. Mogą pojawić się także ADHD oraz problem z uwagą i koncentracją. Wszystkie te zachowania wymagają odpowiedniej opieki psychologicznej.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM

Bibliografia: