genetyka choroby
choroby genetyczne rodzaje
genetyka choroby

Dla pacjentów

Czas czytania: 9 min

Zespół Klinefeltera – przyczyny, objawy; jak wykryć chorobę genetyczną?

Choroby genetyczne to szczególna grupa chorób, które możliwe są do zdiagnozowania już w okresie życia płodowego dziecka, choć ich objawy mogą pojawić się znacznie później, nie tylko w dzieciństwie, ale dopiero w dorosłym życiu. Chociaż choroby genetyczne uważa się obecnie za nieuleczalne, odpowiednio wczesna diagnoza może przynieść bardzo pozytywne skutki w postaci zapobiegania niektórym towarzyszącym im schorzeniom. Jedną z takich chorób genetycznych jest zespół Klinefeltera związany z obecnością dodatkowego chromosomu X w kariotypie osoby chorej.

Czym jest zespół Klinefeltera, jakie daje objawy i co wpływa na zwiększenie ryzyka urodzenia dziecka z tą wadą genetyczną? Przeczytaj artykuł przygotowany przez naszych ekspertów.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM


Co to jest zespół Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera (ang. Klinefelter syndrome), znany jest także jako hipogonadyzm hipergonadotropowy lub zespół 47, XXY. Charakteryzuje się występowaniem dodatkowego chromosomu płciowego X w komórkach organizmu. Przypadki zmienionej liczby chromosomów w komórkach nazywane są aneuploidiami. Kiedy dodatkowy chromosom jest obecny jedynie w niektórych komórkach, mamy do czynienia z mozaicyzmem genetycznym 46XY/47XXY, który odznacza się bardziej łagodnym przebiegiem.

Oprócz tego może się też zdarzyć, że w komórkach wystąpi nie jeden, a więcej dodatkowych chromosomów X, jednak jest to sytuacja bardzo rzadka. Zespół Klinefeltera jest chorobą, która dotyka jedynie mężczyzn i jedną z głównych genetycznych przyczyn niepłodności.


Historia choroby

Zespół Klinefeltera wziął swą nazwę od amerykańskiego reumatologa i endokrynologa, Harry’ego Fitcha Klinefeltera, który w 1942 roku wraz z Fullerem Albrightem i Edwardem Conradem Reifesteinem opisał przypadki dziewięciu Pacjentów, u których zaobserwowano dysgenezję gonad, podwyższone poziomy gonadotropin w moczu, azoospermię, mikroorchidyzm, eunuchoidyzm oraz ginekomastię.

W tym czasie zespół uważano za schorzenie o niejasnych przyczynach. Dopiero po odkryciu ciałka Barra, czyli chromatyny płciowej, zaobserwowano, że większość chorych na zespół Klinefeltera posiada dodatnią chromatynę płciową. U pozostałych Pacjentów, nie wykryto ciałka Barra. Powstał wówczas historyczny podział na prawdziwy zespół Klinefeltera, dotyczący osób o dodatniej chromatynie płciowej, oraz zespół Klinefeltera rzekomy, w przypadku ujemnej chromatyny. Ten drugi odznacza się niezmienioną budową ciała i niewystępowaniem niepełnosprawności intelektualnej.

Kolejnym krokiem do zrozumienia zespołu Klinefeltera było odkrycie w 1959 roku przez Patricię A. Jacobs oraz J.A. Stronga chromosomalnego podłoża tego schorzenia. Badali oni wówczas w Western General Hospital w Edynburgu przypadek 24-letniego mężczyzny. Kariotyp 48 XXYY po raz pierwszy został opisany na przykładzie 15-letniego chłopca w 1960 roku przez Sylfesta Muldala i Charlesa H. Ockey.


Jak często występuje zespół Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera to jedna z głównych przyczyn niepłodności o podłożu genetycznym u mężczyzn, która występuje w przypadku 1 na 500-1000 nowonarodzonych chłopców. 80% tych przypadków dotyczy kariotypu 47 XXY, pozostałe 20% to kariotypy 48 XXXY, 48 XXYY, 49 XXXXY oraz rzadziej występujące. Co ciekawe, mniej niż 10% chłopców z zespołem Klinefeltera uzyskuje diagnozę przed wejściem w dorosłość, a oprócz tego szacuje się, że wykrywalność zespołu Klinefeltera dotyczy jedynie około jednej czwartej chorych.

Tak niska rozpoznawalność związana jest przede wszystkim z charakterystycznymi dla tego zespołu objawami pojawiającymi się dopiero w okresie dojrzewania, a także z tym, że objawy te odznaczają się dość dużą zmiennością. Występowanie znacznie rzadszych postaci zespołu Klinefeltera szacuje się w przypadku kariotypów 48 XXYY i 48 XXXY na 1 na 17 000 – 50 000 urodzonych chłopców, zaś jeśli chodzi o kariotyp 49 XXXXY – 1 na 85 000 – 100 000.


Czy zespół Klinefeltera jest dziedziczny?

Choć zespół XXY jest chorobą genetyczną, nie oznacza to, że występuje dziedziczenie zespołu Klinefeltera. Dotyczy to zarówno podstawowego wariantu, jak i kariotypów 48 i 49. Proces, w wyniku którego dochodzi do powstawania zespołu Klinefeltera, jest zupełnie przypadkowy, choć można zaobserwować, że częściej występuje w przypadku matek, które ukończyły 35. rok życia, a także, że dodatkowy chromosom w 60% zdiagnozowanych przypadków pochodzi od matki dziecka, a w 40% od ojca.


Czy mężczyzna z zespołem Klinefeltera może mieć dzieci?

Jednym z podstawowych zaburzeń związanych z zespołem Klinefeltera jest bezpłodność. Jest to ściśle związane z niewłaściwą budową tzw. komórek Leydiga, które odpowiadają przede wszystkim za włóknienie i zrastanie się kanalików plemnikotwórczych oraz za syntezę androgenów. Dochodzi zatem do zaburzeń czynności jąder, polegającej na azoospermii, czyli niewystępowaniu plemników w nasieniu.

Chociaż zespół Klinefeltera nie przesądza całkowicie o niepłodności, wiadomo, że aż 98% mężczyzn, u których wykryto schorzenie jest bezpłodnych. Niektórzy mężczyźni z zespołem Klinefeltera mają jednak szansę na posiadanie potomstwa. Dotyczy to przede wszystkim osób o kariotypie mozaikowym. W niewielkiej liczbie przypadków jądra produkują plemniki, ale nie są one w stanie dostać się do nasienia. Wówczas istnieje możliwość pobrania ich z jąder i wykorzystania w zapłodnieniu in-vitro.

Im wcześniej zostanie wykryty zespół Klinefeltera, tym większa szansa na posiadanie potomstwa, ponieważ możliwe jest pobranie materiału genetycznego od chłopców w okresie dojrzewania, kiedy jeszcze kanaliki nie są całkiem zniszczone, i zamrożenie go do późniejszego wykorzystania do sztucznego zapłodnienia.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM


Przyczyny zespołu Klinefeltera

Bezpośrednią przyczyną zespołu Klinefeltera jest tzw. aberracja chromosomowa – nie dochodzi do naturalnego rozdzielenia homologicznej pary chromosomów w trakcie podziału komórkowego. Podziały mejotyczne następują podczas tworzenia się gamet. W wyniku tego procesu powstają dwa żeńskie chromosomy X, przez co zaburzone jest wydzielanie testosteronu. Ta nieprawidłowa segregacja chromosomów nazywana jest nondysjunkcją i następuje zwykle w trakcie pierwszego lub drugiego podziału mejotycznego, kiedy formują się komórki żeńskie, lub w trakcie drugiego podziału mejotycznego ojcowskiego. Niski poziom męskiego hormonu, czyli testosteronu, powoduje niewłaściwy rozwój narządów płciowych. 

Jest to zatem zespół, który związany jest z mutacją komórek płciowych u jednego z rodziców, najczęściej dotyczy to matek, jednak może się również wiązać z zaawansowanym wiekiem ojca. Warto także wiedzieć, że mutacja taka następuje przypadkowo, co oznacza, że w żaden sposób nie można jej zapobiec.


Co zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu Klinefeltera?

Dotychczasowe badania wykazały, że prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu Klinefeltera zwiększa się między innymi wraz z wiekiem matki. Szczególnie u kobiet powyżej 35. roku życia to ryzyko jest większe. Jednak warto podkreślić, że nie jest to jedyny czynnik ryzyka. Naukowcy odkryli, że błędny podział komórkowy może nastąpić w gamecie męskiej, a to wiąże się ze starszym wiekiem ojca, zatem nie tylko starsza matka, ale także straszy ojciec zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu Klinefeltera.

Dzieje się tak dlatego, że starszy organizm zaopatrzony jest także w starsze komórki, które podlegają procesom starzenia i różnym czynnikom środowiskowym. Szacuje się, że po 35. roku życia aż dwuipółkrotnie zwiększa się ryzyko urodzenia dziecka z dodatkowym chromosomem X. 


Zespół Klinefeltera – objawy

Najważniejszą przyczyną stosunkowo niskiej wykrywalności zespołu Klinefeltera jest fakt, że objawy pojawiają się zwykle dopiero w dorosłości. Średnio rozpoznanie następuje zatem około 30. roku życia mężczyzny. Objawy różnią się jednak od siebie w zależności od tego, ile jest dodatkowych chromosomów X, a także w których komórkach one występują. Stwierdzono, że mężczyźni z kariotypem XXXY mogą zaobserwować objawy jeszcze przed okresem dojrzewania płciowego i zwykle są one cięższe niż w przypadku kariotypu 47 XXY.

Objawy zespołu Klinefeltera różnią się także w zależności od wieku Pacjenta. W przypadku noworodków i niemowląt objawy bardzo rzadko daje się zaobserwować, jednak w niektórych przypadkach jest to możliwe. Do podstawowych objawów zespołu Klinefeltera charakterystycznych dla tego okresu życia należą wady serca oraz rozszczep podniebienia. Poza tym u niektórych niemowląt może także wystąpić hipotonia, czyli osłabienie siły mięśniowej oraz wnętrostwo, czyli niezstąpienie jąder. W rzadkich przypadkach u niemowląt lekarz może także stwierdzić spodziectwo, polegające na tym, że ujście cewki moczowej występuje na brzusznej powierzchni prącia.

Nieco inaczej przedstawiają się objawy u dzieci starszych oraz u dorosłych. Starsze dzieci mogą wykazywać problemy z mową, koncentracją i z zachowaniem. U wielu chłopców obserwuje się także problemy w nauce, zaburzenia koordynacji i osłabioną siłę mięśniową.

Dość często objawy zespołu Klinefeltera zaobserwować można w okresie dojrzewania, ponieważ pojawia się wówczas wiele symptomów związanych z niskim poziomem testosteronu, takich jak mniejsze jądra, skąpe owłosienie łonowe oraz twarzy, a także brak mutacji głosu.

Zwykle dopiero po 20. roku życia objawy stają się bardziej widoczne, ponieważ ulegają zaostrzeniu, stąd dopiero wówczas najczęściej dochodzi do rozpoznania zespołu Klinefeltera. U dorosłych mężczyzn można zaobserwować między innymi obniżony popęd seksualny wynikający z niskiego stężenia testosteronu, a także jest to czas, kiedy zwykle mężczyźni dowiadują się o swojej bezpłodności.

Zespół Klinefeltera zwiększa także ryzyko zachorowania na niektóre choroby, między innymi cukrzycę, raka piersi oraz choroby układu krążenia. Oprócz tego u mężczyzn z tym zespołem mogą wystąpić nadciśnienie tętnicze, padaczka oraz zaburzenia gospodarki lipidowej.

Zwykle osoby z zespołem XXY wyróżniają się dość specyficznym wyglądem. Można u nich zaobserwować wąskie ramiona, dość krótki tułów, szerokie biodra, a także długie kończyny dolne i górne. Zazwyczaj charakteryzuje ich także wysoki wzrost, a ich mięśnie są słabo rozwinięte. W budowie samego członka nie obserwuje się zmian. Jest on normalnych rozmiarach, ale różnią się jądra, które są zwykle niewielkie. U niektórych mężczyzn dochodzi do powiększenia gruczołów sutkowych, nazywanego ginekomastią lub potocznie męskimi piersiami.

Klasyczny zespół Klinefeltera nie daje tak wyraźnych objawów, jak ma to miejsce w przypadku kariotypu 48 XXXY i 48 XXYY. Oprócz wymienionych wyżej objawów dotyczących kariotypu 47 XXY, można zaobserwować również tzw. hiperteloryzm oczny, czyli charakterystyczne, szerokie rozstawienie oczu, a także płaską nasadę nosa. W obrębie dłoni, a dokładniej piątego palca, może pojawić się przyśrodkowe lub boczne skrzywienie palca, czyli klinodaktylia. Oprócz tego niektórzy Pacjenci mogą także wykazywać określone zaburzenia psychiczne.

Najbardziej specyficzne objawy daje jednak kariotyp 49 XXXXY, przez co specjaliści postanowili wyodrębnić go spośród pozostałych typów. Otrzymał on nazwę zespołu Fraccaro. Osoby z tym szczególnym zespołem Klinefeltera są niscy i występuje u nich nasilony dymorfizm twarzy, czyli bardziej zauważalne cechy takie jak płaska nasada nosa i hiperteloryzm. Szczególnie ten typ można zaobserwować już w okresie noworodkowym, ponieważ u niektórych chłopców występuje rozszczepienie podniebienia.

U pacjentów można stwierdzić także wrodzone wady serca, hipotonię, wiotkość w stawach, wydrążoną stopę, koślaw kolana. Specjaliści szacują, że każdy dodatkowy chromosom X może obniżać IQ o około 15-16 punktów, zatem chłopcy urodzeni z zespołem Fraccaro mogą wykazywać największe upośledzenie umysłowe.


Rozpoznanie i leczenie zespołu XXY

Właściwa diagnoza zespołu XXY może nastąpić jedynie dzięki badaniom cytogenetycznym, czyli analizie chromosomów, ponieważ jest to badanie, które pozwala stwierdzić obecność lub brak dodatkowego chromosomu X. Najczęściej wskazaniem do wykonania tego badania jest stwierdzenie wymienionych wyżej objawów, jednak im szybciej dojdzie do właściwej diagnozy, tym szansa na zatrzymanie niektórych objawów i przeciwdziałanie kolejnym skutkom zespołu Klinefeltera jest większa. Nieprawidłową pracę gonad można także wykryć dzięki badaniu hormonów, między innymi FSH oraz LH.


Jak i kiedy można wykryć zespół Klinefeltera?

W którym tygodniu ciąży można wykryć zespół Klinefeltera? Dzięki nowoczesnym, nieinwazyjnym badaniom prenatalnym, takim jak VERACITY Premium i VERAgene, jest to możliwe już od 10 tygodnia ciąży. Badania te pozwalają przeanalizować materiał genetyczny płodu, który pozyskuje się z tzw. wolnego DNA dziecka znajdującego się w krwi matki. Przy pomocy takich badań wykryć można nie tylko zespół 47, ale także wiele innych wad wrodzonych, a co za tym idzie wcześniejsze zaplanowanie i wdrożenie właściwej terapii.

Nieinwazyjne badania prenatalne VERACITY Premium i VERAgene warto wykonać bez względu na obecne w rodzinie schorzenia czy wiek ciężarnej, jednak są one szczególnie zalecane, gdy w rodzinie wystąpił wcześniej przypadek zespołu Klinefeltera oraz gdy matka przekroczyła 35. rok życia.

Inaczej wygląda oczywiście diagnostyka choroby, gdy przeprowadzana jest już po urodzeniu dziecka, a nawet w dorosłym życiu Pacjenta. Aby potwierdzić lub wykluczyć tę wadę genetyczną, należy przeanalizować jego kariotyp, czyli liczbę i rodzaj chromosomów komórkach, co możliwe jest poprzez pobranie próbki krwi. Najczęściej Pacjent zostaje skierowany na takie badania genetyczne po zauważeniu niepokojących objawów lub w wyniku bezskutecznego starania się o dziecko.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM


Czy zespół Klinefeltera można wyleczyć?

Zespół 47 jest wadą genetyczną, dlatego całkowite wyleczenie nie jest możliwe. Bardzo dobre efekty może jednak dać możliwie jak najszybsze wdrożenie terapii testosteronem. Najczęściej lekarz zaleca jej rozpoczęcie po 12. roku życia. Przede wszystkim prowadzi ona do uregulowania poziomu tego hormonu w surowicy krwi, ale także hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego oraz estradiolu. Dzięki temu można wpłynąć na dojrzewanie płciowe, unormalizować proporcje ciała, a także ogólną jakość życia seksualnego, poprzez poprawę erekcji i zwiększenie libido. Poza tym terapia testosteronowa w dłuższej perspektywie zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi, osteoporozę oraz choroby autoimmunologiczne.

Pacjent z zespołem Klinefeltera powinien przyjmować testosteron przez całe swoje życie, jednak dawki hormonu mogą być zmieniane przez specjalistę. Leczenie bezpłodności pierwotnej, wynikającej z tego zespołu wad wrodzonych, jest niestety niemożliwe.

W zależności od stopnia zaawansowania choroby konieczne może być wdrożenie u dzieci fizjoterapii, szczególnie jeśli Pacjent dotknięty jest hipotonią. Niektórzy chłopcy z zespołem Klinefeltera będą wymagali trybu nauczania indywidualnego, terapii mowy lub uczestniczenia w terapii zajęciowej, by jak najbardziej wpłynąć na ich rozwój umysłowy. 

U pacjentów z ginekomastią możliwe jest też leczenie chirurgiczne polegające na usunięciu powiększonych gruczołów w obrębie piersi. Zaleca się, by na początku leczenia kontrolować stan dziecka z zespołem Klinefeltera przynajmniej raz na 3-6 miesięcy. Po okresie dojrzewania można stopniowo zmniejszać tę częstotliwość, jeśli lekarz nie zaleci inaczej. Szczególnie ważna w przypadku mężczyzn z tym schorzeniem jest profilaktyka antynowotworowa oraz regularne badanie jąder.


Zespół Klinefeltera – rokowania

Jak w przypadku każdej innej wady genetycznej, zespół Klinefeltera charakteryzuje się tym, że nie da się go całkowicie wyleczyć, jednak odpowiednio wczesne wdrożenie terapii może przynieść bardzo dobre rezultaty. W przypadku podstawowej wersji wady, chłopcy o kariotypie 47 XXY, u których nie stwierdzono upośledzenia umysłowego, mogą całkowicie uniezależnić się od rodziców w wieku dorosłym i żyć niemalże na takim samym poziomie, co osoby zdrowe. Niezbędne jednak będzie podawanie przez całe życie testosteronu, który pozwoli zahamować rozwój niektórych chorób i dolegliwości.

Niestety w ogromnej części przypadków mężczyzna z tym zespołem wad wrodzonych nie będzie mógł mieć potomstwa. W cięższych przypadkach być może konieczne będzie kontynuowanie terapii mowy fizjoterapii lub terapii zajęciowej. Wiele zależy tu od stopnia wady, liczby i rodzaju komórek z dodatkowym chromosomem X, a także momentu, w którym zespół Klinefeltera został wykryty, dlatego tak ważne jest jak najszybsze przeprowadzenie badań, najlepiej jeszcze w okresie prenatalnym.


Jak długo żyją mężczyźni z zespołem Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera nie jest chorobą, która wpływa na długość życia osoby chorej, w związku z tym średnia przeżywalność jest taka sama, jak w przypadku osób zdrowych.


Zespół Klinefeltera – powikłania

Bardzo ważne jest, by terapia hormonalna z zastosowaniem testosteronu była kontynuowana przez całe życie, ponieważ chroni ona mężczyzn z zespołem XXY przed niektórymi schorzeniami, takimi jak choroby układu krążenia oraz osteoporoza. Poważne zmiany hormonalne zwiększają także ryzyko zachorowania na cukrzycę typu II oraz wystąpienia tzw. zespołu metabolicznego. Obszerne badania w tym kierunku zatytułowane The Metabolic Syndrome Is Frequent in Klinefelter’s Syndrome and Is Associated With Abdominal Obesity and Hypogonadism opublikowali już w 2006 roku lekarze z Norymbergii.

Głównym problemem wynikającym z zespołu Klinefeltera jest bezpłodność pierwotna – nawet u Pacjentów, u których stwierdzono mozaicyzm, płodność spada znacznie szybciej, niż w przypadku mężczyzn zdrowych wraz z wiekiem chorego. Pacjent, u którego nie stwierdzono bezpłodności pierwotnej powinien poddawać się regularnym kontrolom u androloga oraz co jakiś czas badać nasienie, szczególnie jeśli planuje posiadać potomstwo.

Cechą charakterystyczną zespołu Klinefeltera jest ryzyko zachorowania na niektóre choroby uważane z reguły za bardziej typowe dla kobiet, choćby takie jak rak piersi. Jest to oczywiście związane z większą liczbą genów kobiecych w kariotypie chorego. Specjaliści szacują, że ryzyko wystąpienia raka piersi u mężczyzn z zespołem Klinefeltera jest nawet 50 razy większe niż w przypadku zdrowych mężczyzn. Mimo tak częstych w tej grupie chorych schorzeń typowo kobiecych, zwiększone jest również prawdopodobieństwo nowotworów jąder.

Na koniec warto wspomnieć także o zdrowiu psychicznym mężczyzn z tym zespołem. Zmiany fizyczne zachodzące w ich ciele, także świadomość, że nie mogą mieć oni potomstwa, lub schorzenia wynikające z tej wady genetycznej, często są powodem ich obniżonego poczucia własnej wartości, zaburzeń emocjonalnych, dużej nieśmiałości, a w niektórych przypadkach nawet depresji. Z tego powodu mężczyźni z zespołem Klinefeltera powinni w razie wystąpienia tego rodzaju problemów, poszukać pomocy u doświadczonego psychologa.

KUP BADANIE VERACITY PREMIUM

Bibliografia: